研究代表者氏名及び所属
長田 裕之((独)理化学研究所環境資源科学研究センター)
評価結果概要
本課題は、天然化合物バンクNPDepoライブラリーと化合物アレイをツールとする革新的なケミカルバイオロジー手法を駆使して、イネいもち病制御、アフラトキシン生産制御およびムギ類赤かび病菌生産毒素(トリコテセン)制御に関わる創薬リード化合物の創出と制御技術の開発を目指すとともに、それらの基盤となる“休眠状態にある微生物二次代謝遺伝子の活性化”による新規天然化合物の発掘を目指すものである。課題ごとに研究進捗に濃淡があり、化合物の探索方法等について当初の計画からの変更はあるものの、中間時までの大目標であるいもち病制御剤並びにアフラトキシンやトリコテセンの生産制御剤の取得と新規天然化合物の発掘等はすべて達成され、一部は計画を上回るスピードで研究が進捗した。さらに、病原菌の形態変化を指標とした制御化合物の探索等の当初計画に含まれていなかった追加研究も実施され、計画を上回る成果が得られたと評価する。
今後は中課題A、B、Cが更なる連携を図り、提案の計画に沿って終了時目標を達成することを期待する。なお、中課題の一部には有機合成担当者が配置されているものの、今後の創薬リード化合物の構造改変や簡便安価な合成方法に関する研究の重要性の増大に鑑み、必要に応じチーム外の有機合成化学者との連携を図る必要があろう。また課題によっては、期間内に制御化合物を得るために化合物アレイを用いる方法やレポーター株を用いる方法から、病原菌に化合物を直接投与して二次代謝を調べる従来型のスクリーニング法に変更されているが、残りの研究期間では当初に提示された「革新的な探索方法」に関する研究にも傾注していただきたい。
情報発信の面では、プロジェクト専用のホームーページを開設し、外部への情報発信に努めている点は評価されるが、これまでに得られた研究成果量、および研究費や雇用しているポスドクの数の割には、発表論文8 報(IF 2以上が2報)、特許1件とやや物足りない。後半では大いにその数を伸ばしていただきたい。
中課題別評価
中課題A「ケミカルバイオロジーツール開発とイネいもち病菌制御化合物探索」
((独)理化学研究所環境資源科学研究センター 長田 裕之)
「モデル放線菌やモデル糸状菌等の二次代謝遺伝子クラスターの活性化と、遺伝子クラスターが作る化合物の構造解明」、「メラニン生合成系のポリケタイド合成酵素、ヒドロキシナフタレン還元酵素、およびシタロン脱水酵素に結合する化合物の取得」をはじめとする中間時までの達成目標をすべて達成するとともに、当初計画に含まれていなかった「イネいもち病菌の形態変化を指標としたいもち病制御化合物の探索研究」で新たな作用機構の制御化合物を取得する等、計画を上回る高い成果を上げた。また、本中課題が創薬リード探索を行うチームに提供した天然化合物ライブラリーと化合物アレイは本課題のみならず様々な分野におけるケミカルバイオロジー研究に利用することができ、その独自性と有用性が高く評価できる。このように、本中課題は極めて優れた成果を得たと評価する。
今後もこれまでの成果を踏まえ「モデル放線菌の二次代謝活性化化合物BR-1の作用メカニズムの解明」、「メラニン生産制御化合物の取得とその作用機作の解明」等、提案された研究計画の着実な達成を期待する。
さらに、アフラトキシン生産制御課題との関連で、アフラトキシン生産菌Aspergillus flavusそのものの生育阻害剤(殺菌剤)の探索研究にも是非取り組んでいただきたい。
中課題B「アフラトキシン生産制御化合物の探索」
(東京大学大学院農学生命科学研究科 作田 庄平)
中間時までの達成目標であった「アフラトキシン生産制御に係わるタンパク質AflR、LaeA、PacC、FacBに結合する化合物の取得」に関する研究については、ターゲットとするタンパク質組換え体の調製に手間取ったが、現時点で化合物アレイ解析系が確立済み、あるいは確立見込みとなっており、当該研究の継続により最終的に新たなアプローチによる化合物取得という当初の計画目標を達成することを期待する。一方、化合物ライブラリーからアフラトキシン生育阻害物質を直接スクリーニングする方法により、アフラトキシン生産阻害活性化合物を取得することに成功し、“創薬リード化合物の創出”という中間時の最重要目標を達成した。さらに、得られた阻害剤の作用機作情報から既存農薬の中にアフラトキシン阻害活性を有する薬剤が多数存在することを見出し、そのうちの2化合物についてはタイで実施した収穫後のピーナッツ貯蔵庫における散布試験において顕著なアフラトキシン生産阻害活性を認めるなど等、中間時目標を超える成果を得たと評価する。
従って、本分野に関する今後の研究計画、即ち「アフラトキシン生産阻害剤の生産阻害機構の解明」、および「タイやアフリカにおける現地試験:国際共同研究」は妥当と判断され、着実に目標を達成することを期待する。
中課題C「ムギ類赤かび病菌制御化合物の探索」
(名古屋大学大学院生命農学研究科 木村 真)
本中課題の中間時までの達成目標であった「トリコテセン生産制御に関わる各種タンパク質に結合する化合物の取得」や「スクリーニングによって得た化合物のかび毒生産阻害活性の測定」については、一部当初計画を変更した課題も認められるが、生産制御タンパク質のTRI5やTRI101に結合し、かつ酵素活性阻阻害を示す化合物を得る等多くの目標を達成した。さらに、NPDepo化合物を直接菌体に処理するスクリーニングによりトリコテセン生産制御剤DHAを取得し、その作用機作の解析等が行われ、計画通りあるいは計画を上回る成果を得たと評価する。
従って、提案されている今後の研究計画、即ち「TRI6の発現を抑制するDHAの作用機作の解明;毒素生産抑制に関わる新規創薬標的タンパク質の同定・特許化」、「化合物アレイを用いたTRI6結合化合物・毒素生産抑制剤の探索」、「TRI6の発現を活性化するNPD12671の作用機構の解明」、「TRI5を標的とした毒素生産阻害剤の探索」、および「トリコテセン生産抑制剤の実地試験の実施」等は妥当と判断される。