研究の目的
マウスの特定の組織や細胞群を任意の時期に定量的に障害を与えることができる次世代「標的細胞ノックアウト法」を開発することを目的とする。さらに本法を利用し、肝炎や糖尿病などのヒト疾患モデルマウスを計画的に樹立し移植再生医療への基礎研究を行う。また新規毒素素材としてコリシンの動物細胞への利用を目的とした基礎研究を行う。
研究項目及び実施体制(◎は研究代表者)
- 毒素レセプターを利用した標的細胞ノックアウト法の開発と応用
(◎河野憲二/奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科) - 標的細胞ノックアウト法による疾患モデルマウスの作製とその遺伝解析
(米川博通/東京都医学研究機構東京都臨床医学総合研究所) - 細胞毒性リボヌクレアーゼを利用した動物細胞機能解析の基礎研究
(正木春彦/東京大学大学院農学生命科学研究科)
研究の内容及び主要成果
- ジフテリア毒素(DT)受容体の改良、DT免疫寛容マウスの作製等を行い第2世代TRECK法(標的細胞ノックアウト法)を確立した。
- TRECK法を用いて糖尿病モデル、肝炎モデルマウスを樹立するとともに、免疫不全マウス(SCID)系統でも同様の疾患モデルマウスの樹立に成功、ヒト細胞を用いた移植再生研究への道を開いた。
- TRECK-Tg マウスを利用した幹細胞探索システムを開発した。
- 新しい生物毒素素材として、細菌由来のコリシンE5,Dについて解析し、哺乳動物細胞や動物個体でも有効に働くことを明らかにした。
見込まれる波及効果
糖尿病、肝炎などのモデルマウスが開発され、実験動物産業へ多大な貢献が期待される。さらに糖尿病モデルマウスは膵島β細胞の再生研究に有用で、今後糖尿病治療や治療薬の開発に、また肝炎モデルマウスは肝再生の基礎研究や肝幹細胞の単離同定、さらにはヒト肝細胞をもつマウスへの開発にも繋がり、医薬食品産業への有効利用が期待できる。またTRECK法を用い様々な疾患モデルマウスが新たに作製されることが予想され、今後、製薬、医療、食品などの様々な応用分野に貢献することが期待される。
主な発表論文
- Furukawa N., et al.: A diphtheria toxin receptor deficient in EGF-like biological activity. J. Biochem. 140: 831-841 (2006)
- Sekine, M., et al.: The cis-regulatory element Gs15 is indispensable for proximal straight tubule cell-specific transcription of core 2 β-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase in the mouse kidney. J. Biol. Chem. 281(2): 1008-1015 (2006).
- Ogawa, T., et al.: Sequence-specific recognition of colicin E5, a tRNA-targeting ribonuclease. Nucl. Acids Res. 34: 6065-6073 (2006).
- Yajima, S., et al.: Structural basis for sequence-dependent recognition of colicin E5 tRNase by mimicking the mRNA-tRNA interaction. Nucl. Acids Res. 34, (21), 6074-6082, (2006).
- Mukai, K., et al.: Basophils play a critical role in the development of IgE-mediated chronic allergic inflammation independently of T cells and mast cells. Immunity 23: 191-202 (2005).
- Kiso, S., et al.: Liver regeneration in heparin-binding EGF-like growth factor transgenic mice after partial hepatectomy. Gastroenterology 124: 701-707 (2003)
研究のイメージ
